PNAS:在生化網路中識別「更平等」的邊

PNAS:在生化網路中識別「更平等」的邊

導語

雖然在生活中我們總會說每個人都是平等的,但是在某些特定領域或者問題上,我們必須要承認某些人更為重要。這就出現了「人人平等」,但有些人「更為平等」的有趣現象。該現象在生化網路中又如何呢?近日發表在PNAS上的一篇文章為了更好地捕捉生化調控和信號傳導的功能相關信息,從而引入有效圖(effective graph)的概念來更好地用於生化調控、信號傳遞等。針對這項研究,PNAS 評論文章從有效圖必要性、創新性和生化應用等方面進行解讀,並引發讀者關於生化網路連邊平等、冗餘及交互的思考。

生物系統經常會執行多種任務,而它們若想有效地完成這些任務時,它們往往面臨著多重權衡。因此,生物系統及其組成部分會通過大量的試錯來達到最優[1]。這種優化類似於人類製造的機器通過反覆試錯來提升此類工程系統的效率。然而,工程系統的運作也需要考慮資源和成本效益,也就是說,工程師會主動從一台機器上拆卸與指定任務無關的部件。那幺在生物系統中也會進行類似的「減負」嗎?針對這個問題,近日在 PNAS 中,美國東北大學 Alexander J.Gates 等研究者們[2]給出了否定答案。他們分析了生物系統中的多種調節網路(Regulatory networks),並發現所有這些網路都包含冗餘的相互作用,而這些相互作用並不直接促進它們執行的細胞功能。生物系統中普遍存在著多種規模大小和複雜程度的調節網路。這些網路中又蘊含著各種生物化學分子之間複雜的相互作用。細胞的功能,例如細胞分化和細胞周期調節,都來自於這樣存在複雜相互作用關係的網路。最近的高通量(high throughput)技術的進步有利於全面表徵分子相互作用的各種細胞過程,揭示相互依存的複雜網路關係[3]。這種海量數據引發概念性問題——這些大規模的交互作用有什幺用,以及網路中所有的連邊是否在功能性上重要程度都是平等的,但有些邊比其他邊更加平等。

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圖1. 《動物莊園》是英國作家喬治·奧威爾於1945年出版的動物寓言題材小說,被公認為反烏托邦政治諷喻寓言。

該書中的經典名句「All animals are equal, remember. But some animals are more equal than others.」(所有的動物一律平等,但有的動物比其他動物更平等)。

目前有很多種計算方法被開發並應用來捕捉調節網路緊急動態的關鍵特徵。這些模型通常旨在基於一套用數學算式表達、反映網路節點間相互作用的規則。這類模型中最簡單的一類是布爾網路(Boolean networks, BNs)模型[4]。顧名思義,在這種模型中,網路中一個節點的值假設只有兩個狀態:0(低)和1(高)。這些規則由可利用的實驗文獻結合而成,這些實驗文獻涉及所有影響給定節點的邊的組合效應,這些假設要幺彌補了生物信息的不足,要幺有助於降低數學複雜性[5]。儘管基於這些簡單的假設,布爾網路在半個多世紀以來成功地應用於描述和預測動態屬性,例如顯性表徵和細胞周期控制等[6-7]。然而,布爾網路中所有邊都具有同等的重要性,而對於特定的網路拓撲結構,某些邊對網路湧現個別屬性的貢獻程度可能存在顯著差異。生物網路對許多結構或動力擾動非常魯棒,但對某些擾動高度敏感,因此不同的狀態(表現型)應運而生。換句話說,生物網路中包含某些邊比其他邊「更為平等」,但目前布爾網路建模策略並沒有明確考慮網路相互作用中冗餘的必要性和影響效力。

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圖2. 外出購物的路徑示意圖。

若②路段失效,則居民無法抵達商場,它是不可替代的;若①或③路段失效,居民仍可以選擇替代路段前進,但考慮對應的替代路段數量,邊不可替代程度①>③。本質上看,所有路段都會承載一定的服務需求,所有邊都是「平等」的。但從完成購物目的角度來看,②比①和③「更為平等」。

冗餘可以通過觀察生物化學網路中「渠化」(canalization)的存在來證實[10],只要對網路進行少量的動態擾動,就可以改變湧現的網路特性[11]。此外,小型網路結構[12-14]就能夠執行多種動力學行為,如表現型切換、適應、脈衝產生和振蕩,這表明大型網路的能力存在冗餘。那我們如何理解這種冗餘的程度,並將其應用在我們理解生物網路並對其進行抗擾預測的研究中去呢?

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圖3. 有效圖識別網路相互作用中的冗餘。

(A)三個節點、六個邊的網路樣本。(B)對應的有效圖,數值表示每六條邊的有效性得分。(C)查找A中網路對應的真值表。(D)表徵邊對節點A和C的有效性。#(通配符)表示節點的活動,不影響網路輸出。

Gates等人[2]提出了一種量化布爾網路中這種冗餘的方法。簡單地說,他們的方法稱為「有效圖」(effective graph),使用布爾網路查真值表(如圖1)來量化輸入節點的活動(以及相應的邊沿)對相應目標節點狀態的影響。他們為從一個起點到一個終點的每條邊打分——稱為「邊有效性」,分值從0到1,其中0表示完全多餘的邊(因此可以在不干擾網路動力學的情況下刪除),1是必須存在的邊。因此,有效圖可以知道在某個網路某條邊是否是完全或幾乎完全冗餘,也可以用於識別模塊結構(一組節點在網路中相互聯繫緊密,但相對其他節點聯繫較弱),還解釋擾動如何從某個節點(比如藥物治療)滲透進全網路,最終影響細胞功能。通過這種方法,研究者們將大量不同規模和複雜程度的布爾網路中邊的有效性屬性化,並發現所有這些網路至少有一個完全冗餘的邊。例如,刪除至少一個邊不會幹擾網路上的動力學或生物功能。有趣的是,研究者們觀察到,這些布爾網路邊的平均有效度明顯小於隨機構建的「假設」網路(即平均冗餘程度更大)。這些觀察表明,冗餘在生物網路中是普遍存在的,並且可能已經被進化所選擇。該項目提出了這種布爾網路的結構冗餘作為一種疏導機制,只有有限的擾動集(針對網路中的特定邊或節點)才能改變網路動態。它們有力地證明了有效圖比整個交互圖(interaction graph)能更好地預測擾動的結果。因此,有效圖可能在識別調節網路的「阿基里斯之踵」方面提供更多信息。這讓人不禁想起另一種網路簡化方法,通過得到特定網路的「影響矩陣」(influence matrix)來衡量各個節點之間的作用程度[15]。

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圖4. 「影響矩陣」,可用來量化節點對其他節點的影響,取值範圍從-1到1,詳見參考文獻[15]。

Gates 等人[2]提出的有效圖在概念上與代謝網路中觀察到的功能冗餘相似,代謝通量(metabolic flux)可以利用網路中的許多路徑。這樣的冗餘使得新陳代謝對許多致命的干擾都很魯棒[16]。利用有效圖,作者建議識別出最能代表從無數輸入信號到有限輸出表現型的信息流的控制路徑。這些路徑可以引導我們嘗試確定病理情況下,能破壞潛在的控制結構治療策略。通過使用潛在的信號網路決定細胞是否會發生凋亡或增殖的ER+乳腺癌案例研究證明了該方法的有效性。對冗餘邊的識別和刪除導致網路被分割成不同的模塊。這些模塊不僅識別了網路中的各種控制路徑,而且還表明,從信號到節點的可達性遠低於交互圖識別的可達性。也就是說,個體擾動在影響細胞動力學方面可能不像默認假設的那幺有效。這些對網路拓撲結構的洞見揭示了許多路徑表現出對致命干擾的承受力,至少許多致命結果是因為子模塊分裂導致。因此可知,實際中需要多種治療擾動來減少癌症的數量。

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圖5. 針對ER+乳腺癌BN模型的研究。

A為ER+乳腺癌的BN模型有效圖的分層繪製,B為條件有效圖,C為擾動對模型中7種藥物各自的擴散動力學和網路有效可達比例,D為藥物變數出邊的有效性

考慮到所開發方法的可擴展性,該方法可用於識別有效特徵,它可以輔助各種網路還原策略,這些策略通常以保留網路的緊急特性為目標,最常見的策略是網路啟用的吸引子(或表現型)[17]。有效圖基於查找真值表的結果對網路進行簡化,保證了吸引子的守恆性。此外,它還提供了關於簡化網路的連通程度的信息。雖然簡化的網路表示方法,包括有效圖,已經能夠解釋各種實驗現象,但它們實現非直觀或非瑣碎的預測的能力並達到預期結果(例如減少癌細胞數量)取決於組合或順序的干擾。從概念上講,有效圖法非常有用,應該可以被廣泛使用。然而,我們需要對一些固有假設保持謹慎。有效圖的推理完全依賴於用於開發上述布爾網路的規則,而這些規則會隨著不斷增加的實驗要求而改變。這種依賴性可能會阻礙這些結果的推廣,但是在生物系統中重複的渠化疏導可以解決這些問題。此外,定義特定細胞系或環境特異性有效圖,對類似於試圖定義癌與肉瘤的調控網路[18]可能會有所幫助。一個重要的概念性問題在此仍有待回答:是什幺機制導致了如此廣泛的冗餘?多種因素可能會有影響,例如(1)基於實驗的網路管理錯誤;(2)在進化時間尺度上的網路剪枝「反覆試驗」以及(3)這些冗餘部分具有迄今未被識別的功能。無論原因是什幺,要回答為什幺生物網路中的某些連邊可能「比其他連邊更平等」,這絕對是一段有趣的探索之旅。

Kishore Hari, Uday Ram, Mohit Kumar Jolly | 作者
胡一冰 | 譯者
劉培源 | 審校
鄧一雪 | 編輯

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