雄性比雌性壽命短,是因為Y染色體有「毒」?

雄性比雌性壽命短,是因為Y染色體有「毒」?

圖|Pixabay

在包括人在內以X、Y作為性染色體的生物中,Y染色體十分獨特,它只含有較少的基因,但存在大範圍的異染色質,能抑制一些DNA序列如轉座子的活動。而科學家發現,或許正是這種特徵導致了雄性的壽命通常比雌性短。在衰老過程中,Y染色體上的異染色質會消失,其中的轉座子會釋放出來,引發了對雄性的毒害效應。

撰文 | 石雲雷

審校 | 吳非

對許多生物而言,雄性和雌性的壽命存在較為明顯的差異。以人類為例,據聯合國開發計劃署2019年的數據,女性的平均壽命比男性高出4.8年。在超過110歲的超長壽人群中,女性也佔了大多數。當然,影響壽命的因素十分複雜,生活習慣、社會分工等後天因素對兩性的壽命差異都有顯著影響。而這其中的遺傳因素,也成為很多科學家研究的目標。近年來,科學家以人類細胞和果蠅(同樣擁有X、Y性染色體)為研究對象,發現雄性壽命較短或是因為受到了Y染色體的「毒害」

Y染色體為何有「毒」?

2001年,愛丁堡大學的Brian Charlesworth教授和Doris Bachtrog(目前已是加州大學伯克利分校的教授)發表了完整的人類Y染色體測序結果。他們發現,與其他染色體截然不同的是,人類Y染色體只含有數十個基因,大部分區域具有異染色質的性質。相比之下,人類的另一條性染色體――X染色體包含了數千個基因。在論文中,兩位研究人員毫不吝嗇地吐槽稱,Y染色體上大範圍的異染色質給測序過程帶來了很大的麻煩。

那異染色質到底是什麼呢?異染色質是染色質的一種,其中的DNA雙鏈摺疊程度很高且結合緊密,因此極少會被表達。其中還存在大量的衛星DNA序列和被抑制的重複片段,這些片段對維持一些基因的功能、染色體的完整性和穩定性具有關鍵的作用。與之相對的是常染色質,其中DNA雙鏈摺疊程度較低,便於基因表達。異染色質的形成還要歸功於一種關鍵的甲基化修飾――H3K9me3,它能抑制結合DNA的組蛋白的活動。

2015年,一項發表於《科學》的論文揭示了異染色質和人類衰老的關係。當時,中國科學院的研究人員培養了成人早老綜合征(Werner’s syndrome)患者的一些幹細胞。這些細胞顯示出一些成熟細胞的特徵,且幾乎完全失去了H3K9me3修飾。他們表示,這種修飾丟失造成的異染色質改變,可能促進了人類衰老

雄性比雌性壽命短,是因為Y染色體有「毒」?

成人早老綜合征患者|University of Washington

那Y染色體上的異染色質是否也與衰老有關呢?藉助於一種經典的模式生物,這一問題的答案逐漸被揭開了。

兩種雄性果蠅

黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)是遺傳學、發育生物學等研究中典型的模式生物,它已為科學家贏得了7個諾貝爾獎。它們和人類一樣,雌性壽命會長於雄性。在一項2020年發表於《自然・生態學與演化》的研究中,Doris Bachtrog等人用它們進行了一項實驗。他們比較了年輕和老年黑腹果蠅基因中的H3K9me3修飾情況,發現年輕的雌、雄果蠅的異染色質沒有明顯差異,而老年雄性果蠅的異染色質變化明顯高於老年雌性。

雄性比雌性壽命短,是因為Y染色體有「毒」?

黑腹果蠅 圖片來源:Markus Riedl

在果蠅中,Y染色體上的異染色質含量也顯著高於X染色體。當它們開始衰老時,Y染色體上大範圍的異染色質會因為失去修飾而消失,或者說變成了常染色體。這種情況也意味着,在異染色質中此前沉默的、高度重複的基因序列,例如轉座子,開始「復活」。

他們觀察到,在衰老的雄性黑腹果蠅中,Y染色體上重複序列(包括轉座子)的表達量提高了9倍。這些轉座子的移動會導致插入性的基因突變,且通常是有害的。因此在長期的自然選擇和演化中,這些轉座子被鎖定在異染色質區域內,因此無法移動並得到表達。但當衰老使得這種抑制效應消失時,這些有害的影響恐怕難以避免了。

雄性比雌性壽命短,是因為Y染色體有「毒」?

雄性黑腹果蠅和雌性黑腹果蠅在異染色質(heterochromatin)含量上的差異|圖片來源於2020年的研究論文

近期,在發表於PLoS Genetics的一項研究中,Bachtrog等人還研究了另一種果蠅Drosophila miranda。與黑腹果蠅不同的是,這種果蠅在150萬年前演化出了一種新的、更大型的Y 染色體,其中多達6000萬個鹼基對都是重複序列,這一數字是黑腹果蠅的1.5倍。此外,新Y染色體上含有許多需要表達的基因,在這些基因所在的區域中,轉座子處於完全「放養」狀態

通過研究這一特殊的Y染色體,研究人員證實了2個猜想:這種果蠅的轉座子長期處於高表達狀態;Y染色體上的轉座子和重複序列越多,給物種帶來的負擔越大。新Y染色體帶來的毒害效應從這種雄性果蠅年輕時就開始了,它們的平均壽命(78天)也遠低於雌性(大於98天)。

在發表於《自然・生物學和演化》的研究中,Bachtrog等人還曾進行了一項比較極端的實驗。他們分別設計出染色體為XXY(雌性)、XYY(雄性)和X0(雄性)的3種黑腹果蠅(果蠅的性別由X染色體和常染色體決定)。年輕的XXY、XYY果蠅中,出現了明顯的異染色質消失、轉座子富集現象,而X0果蠅中異染色質變得更加穩定了。根據這一實驗,果蠅的壽命長短或與基因組無關,而是與Y染色體的存在有關

這些發現也能和部分衰老特徵聯繫起來。在正常衰老的果蠅中,一些高活性的轉座子會導致年齡依賴性記憶障礙和壽命縮短。異染色質的消失會使雄性和雌性黑腹果蠅在很多基因的表達上出現差異,特別是一些和免疫調節相關的基因。一些實驗證實,異染色質消失和神經退行性疾病之間還存在直接聯繫。在表達tau蛋白的小鼠和果蠅中,異染色質會大量消失,導致細胞中出現氧化應激和DNA損壞

雄性壽命也會長於雌性

不過,雌性的壽命也並非總比雄性長,例如在鳥類中,雄性壽命就長於雌性。人類男性的性染色體為XY,而鳥類中的雌性為ZW,在群體中這兩種染色體類型都被稱為「異配性別」(heterogametic sex,2條性染色體不同)。

在去年的一項研究中,新南威爾士大學的科學家分析了生命之樹上橫跨8個綱共229個種中兩性的壽命情況。他們發現,在一個物種中,異配性別的壽命會明顯短於同配性別(如XX和ZZ)。當雄性的染色體為XY時,它們的壽命長度或只有雌性壽命長度的80%。而在雌性為異配性別的物種中,它們的壽命也會低於雄性。

科學家曾提出「無保護的X染色體」假說(unguarded X hypothesis)來解釋這一現象。例如,在XY中,由於Y染色體相較於X染色體較小,它無法阻止X染色體上有害的隱性基因表達,而這些基因在表達後會給雄性的健康造成威脅。

但一些實驗將雌性果蠅的X染色體改成純合子后,發現雌性的壽命並沒有變短,這也讓這個假說充滿爭議。雖然基於觀察到的現象,我們能初步推測性別與壽命的關係,並提供一些可能的假說,但這樣的猜想正確與否,還需要基於長期的探索。

參考文獻

[1]https:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138936/

[2]https:https://science.sciencemag.org/content/348/6239/1160

[4]https:https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009438

[5]https:https://en.wikipedia.org/wiki/Heterochromatin

[6]https:https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsbl.2019.0867

本文經授權轉載自環球科學(ID:huanqiukexue),如需二次轉載請聯繫原作者