罕見病患者福音!一文總結全球首個治療系統性硬化病相關間質性肺疾病(SSc-ILD)藥物研究數據

*僅供醫學專業人士閱讀參考

國內唯一獲得SSc-ILD適應症的抗纖維化藥物。

在過去的二十年內,結締組織病(CTD)如類風濕性關節炎(RA)、系統性硬化病(SSc)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、乾燥綜合征(Sjogren』s syndrome)和特發性炎症性肌病(IIM)患者的肺間質損害日益受到重視,因為這類疾病對患者的生活質量和預期壽命存在負面影響[1]。不同結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)的臨床、影像學和病理表現不同,呈現各自不同的發展與轉歸,導致診斷和治療困難。各類型CTD疾病的ILD患病率差異較大,在SSc中觀察到的ILD患病率最高(表1)[2]。

表1. 不同CTD相關ILD患病率

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內容提要

  • SSc是一種罕見病,預后不佳,由於肺纖維化可發生在SSc發病早期,並且死亡風險較高,所以密切隨訪、早診早治可以讓SSc-ILD患者獲益

  • 迄今為止在SSc-ILD患者中開展的規模最大的III期臨床研究——SENSCIS試驗證實了尼達尼布顯著延緩FVC年下降率達44%,在21項亞組分析中尼達尼布的療效均展現出一致性,是SSc-ILD患者的有效治療選擇

  • 自身免疫反應和纖維化之間的相互作用是SSc-ILD發病機制的核心,針對基礎病理生理過程,早期聯合抗纖維化藥物與免疫抑製劑治療可能獲益更多

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SSc-ILD疾病負擔沉重

系統性硬化病(systemic sclerosis , SSc)又稱硬皮病,是一種病因不明的慢性、自身免疫性、全身性潛在致命疾病,以組織增厚和纖維化為特徵。SSc最初由卡洛·庫齊奧(Carlo Curzio)於18世紀中期在意大利被描述為一種使皮膚變成木頭一樣硬的疾病,它的名字來源於希臘語σκληρóς(硬)和δερμα(皮膚)[3]。SSc常累及多個器官系統,包括皮膚、胃腸道、肺、腎和心臟。其最常見的肺部表現為間質性肺疾病ILD和肺動脈高壓PAH是導致死亡的主要原因,約佔SSc相關死亡的60%[4]

SSc是一種罕見病,中國患病率為10人/10萬人[5]。患病人群主要為女性,年齡在25-55歲[6]。在SSc患者中,報告的ILD比例因所研究的人群和ILD的定義而異,EUSTAR登記研究報告隨訪53個月,中國SSc-ILD患者比例高達85.5%[7]。一項meta分析顯示,SSc-ILD患者的死亡率是ILDSSc患者的近3倍[4,8]。SSc-ILD患者的中位生存期為5-8年,而肺纖維化是目前導致SSc死亡的主要原因,約佔死亡人數的1/3[6,9]

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SSc-ILD應早診早治

ILD常出現在SSc病程的早期,肺功能最大程度喪失也發生在SSc2[10,11]表明SSc患者中ILD早期發現的必要性。考慮到SSc-ILD的異質性,在疾病早期或輕度時可能沒有癥狀,且ILD對SSc患者預后存在潛在影響,通過多學科評估和協作可能有助於早期更有效的診斷。不論使用何種藥物,在疾病過程的早期階段就開始治療是肺功能顯著改善的預測因素,因此,在SSc-ILD早期給予治療可能會改善患者預后。與此相一致,嚴格的篩查計劃有助於SSc-ILD的早期診斷,及早開始治療是至關重要的[4]。

SSc-ILD早診早治,專家有什麼建議呢?2020年首個有關SSc相關間質性肺疾病(SSc-ILD)的診斷和管理專家共識在《柳葉刀·風濕病學》雜誌正式發表[12],該共識同意,為了能早期鑒別ILD,所有SSc患者應在基線時使用HRCT早期篩查ILD、並進行肺功能檢查以及關注癥狀主訴(表2A)。尼達尼布(作為單葯治療或與麥考酚酸酯合用)可能是治療開始或治療升級的有效選擇(表2B)。

表2. 2020 歐洲SSc-ILD專家共識的同意聲明

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2018年CTD-ILD中國共識[13]推薦包括SSc-ILD在內的CTD-ILD的治療原則為早期、規範、個體化治療,無論CTD病情是否活動、ILD病變是否可逆或進展及肺功能是否達標,在應用糖皮質激素和免疫抑製劑治療的同時,考慮適時試用抗纖維化治療(如尼達尼布),以最大程度地保持肺功能穩定。表明SSc-ILD無需等待出現進展,只要存在纖維化就可以考慮使用尼達尼布治療。

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SENSCIS研究及其亞組分析數據力證尼達尼布治療SSc-ILD的療效

尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑,主要靶向作用於血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR),阻斷導致肺纖維化的成纖維細胞下游信號激活,從而達到抗纖維化作用[14]。

尼達尼布治療SSc-ILD患者的具有里程碑意義的SENSCIS試驗於2019年發表於《新英格蘭醫學雜誌》[15]並在2019年美國胸科學會(ATS)國際會議上公布研究結果。這是一項覆蓋32個國家(包括中國)和地區的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,也是迄今為止SSc-ILD中開展的規模最大的III期臨床試驗,共納入576例SSc-ILD患者。結果顯示,尼達尼布可使SSc-ILD患者的FVC年下降率(mL/年)較安慰劑組相對減緩44%(p=0.035)(圖1)。

尼達尼布的治療效果在所有預先定義的亞組(抗拓撲異構酶I抗體[ATA]狀態、性別、人種、地區、基線時使用麥考酚酯、SSc亞型)中一致(圖2)[16]。針對亞洲SSc-ILD患者的亞組分析顯示,52周內,尼達尼布較安慰劑減緩亞洲患者(差異44.3 mL/年[95%CI:32.8,121.4])和非亞洲患者(差異39.0mL/年[95%CI:5.1,83.1])FVC年下降率的療效一致(治療亞組交互P值=0.91)[17]。

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圖1. SSc-ILD患者在52周內的FVC年下降率(mL/年)

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圖2. SENSCIS預設的亞組分析的結果

截至目前,基於尼達尼布的SENSCIS研究,已發表了超過21篇期刊文獻以及國際大會摘要,分別發表在《新英格蘭醫學雜誌》,《柳葉刀呼吸醫學》等多個頂級醫學期刊以及美國風濕病學會(ACR)/美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)等大會摘要中,據Google學術統計,總引用次數超過520次(圖3)!SENSCIS研究亞組分析數據廣泛深入,總結如圖4,與目前已發表的相關研究(包括SLS I、SLS II、FaSScinate和吡非尼酮試點研究)相比,SENSCIS研究的樣本量和研究設計科學性以及規模上更具優勢[18]。

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圖3. 期刊文獻或大會摘要的收錄情況
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圖4. SENSCIS研究亞組分析數據

基於SENSCIS研究,尼達尼布成為全球首個獲批上市的SSc-ILD治療藥物。尼達尼布已於2020年12月被納入全國醫保目錄,更多中國SSc-ILD患者將從尼達尼布的抗纖維化治療中獲益[19]。

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抗纖維化聯合免疫抑制療法

考慮到 SSc -ILD 的病理生理機制具有獨特性, SSc-ILD是炎症、自身免疫、血管損傷和纖維化相互作用的結果,最初的事件是肺泡上皮或血管系統的損傷,或兩者同時損傷,然後是免疫系統的異常激活,這將促進成纖維細胞的聚集和激活,細胞外基質的過量產生,最終以瘢痕取代正常的肺結構 [4] 。由於自身免疫和纖維化驅動SSc-ILD的病理生理學過程,兩者之間的相互作用是SSc-ILD的組織修復和瘢痕失調的核心 [20,21] 。因此,免疫抑製劑僅是SSc-ILD治療的一方面,早期聯合抗纖維化藥物與免疫抑製劑治療可能獲益更多。

SENSCIS研究中分別有接近一半(48.4%)和超過一半(68.9%)的患者在基線期接受了抗風濕藥物麥考酚酯[22]和激素[23]治療。亞組分析結果顯示,無論基線是否接受麥考酚酯/激素治療,尼達尼布均能減緩FVC的年下降率(圖5),並且尼達尼布在使用/未使用麥考酚酯亞組間和使用/未使用激素亞組間的安全性相似[22,23]。2020年SSc-ILD歐洲專家共識同意尼達尼布(作為單葯治療或與麥考酚酸酯合用)可能是治療開始或治療升級的有效選擇。

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圖5. 基線使用麥考酚酯/激素亞組患者在52周內的FVC年下降率(mL/年)

隨着對於肺損傷生物學過程的理解和靶向治療的進展,SSc-ILD的治療正在發生變革,雖然傳統的免疫抑製劑仍然是治療的主要手段,但未來可能會被有針對性的生物製劑和抗纖維化療法所補充[18]。然而免疫抑制療法聯合抗纖維化治療的證據仍然有限,期待能有更多高質量的研究數據公布,從而能指導臨床實踐中免疫抑制療法與抗纖維化治療的聯用問題。

5

歷久彌新,尼達尼布成為SSc-ILD患者福音

尼達尼布從在中國上市到獲批SSc-ILD適應症歷經5年,在呼吸類罕見病領域極度缺乏有效藥物的背景之下,仍不斷挖掘其在間質性肺疾病領域的更多可能性。隨着2020年6月SSc-ILD適應症在中國的獲批,尼達尼布成為國內唯一獲得此適應症的抗纖維化藥物。繼而於2020年12月被納入全國醫保目錄,為更多SSc-ILD患者送去新的希望。

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