瞭望|腫瘤治療,「度」在何處?

◆ 「個性化方案多少會有搏一搏的成分,要向患者充分告知,尊重患者本人和家屬意願,在規範化的基礎上進行個體化治療。」

◆ 腫瘤「超綱」治療並不少見,但絕非肆意妄為。在開展超適應症和超治療指南的臨床研究上應當嚴格監督、嚴格監控。完全照搬診療指南不足取,但超越指南必須有充分證據,不能憑感覺

◆ 醫療不同於醫學,醫學是100%的實證科學,有教科書可循,就像1+1就等於2,但醫療是在醫學基礎上發展出來的實踐的藝術,既要考慮具體病情,又要綜合考慮患者實際需求,還要權衡家庭經濟承受能力

腫瘤治療「度」在何處

文 |《瞭望》新聞周刊記者 於雪

北京大學第三醫院(下稱北醫三院)腫瘤內科主治醫師張煜,公開質疑「腫瘤治療存在黑幕」一事仍在持續發酵。

4月27日,國家衛生健康委醫政醫管局局長焦雅輝表示,針對北醫三院醫生反映的問題,國家衛健委對其中涉及的患者診療過程,請國家癌症中心專家進行同行評議,認為治療原則基本上符合規範。至於反映的基因測序和NK細胞治療是否有不當利益交換,已請上海市衛健委進行調查,一旦發現違規現象,絕不護短。

儘管調查結論已出,但公眾心頭仍有問題橫亘:腫瘤治療中的NK細胞治療、基因測序等如何監管?在更多腫瘤治療實踐中,是否存在「超綱」治療、違規行為?醫生是否可以結合實際情況採取個性化治療方案?其制定個性化治療方案又必須遵循怎樣的原則、履行怎樣的程序?如何規範醫生的診療行為?如何制定和落實腫瘤治療規範的「紅線」以避免違規行為?

瞭望|腫瘤治療,「度」在何處?

爭議腫瘤NK治療

張煜的爆料文章讓腫瘤NK治療方案、NGS基因檢測走入公眾視線。

NK治療是免疫細胞療法的一種,也是腫瘤治療領域的熱點研究方向,主要通過采血來採集病人體內的細胞,擴增、激活后再注射回患者體內,以求達到殺滅腫瘤細胞的效果。自2016年「魏則西事件」后,2016年5月,原國家衛計委已經叫停醫療機構在細胞免疫治療方面的臨床應用,僅允許進行臨床研究,不得開展收費治療。

對於NK療法,安徽醫科大學附屬第一醫院乳腺外科主任醫師裴靜說,很多腫瘤病人在經過放化療、靶向治療等常規方法后,效果依然不理想,免疫治療也是一種選擇。「不過如果療效不理想,患者和家屬可能就會覺得醫生另有目的,容易造成誤解甚至引發矛盾。」

遼寧省腫瘤醫院副院長、胸外科主任劉宏旭說,「沒有一個方法可以包打天下」,在沒有充分循證依據的基礎上,使用仍在試驗階段的新方法、新藥物並不是絕對禁忌。由於研發投入較高,這些方案一般要更貴一些。

事實上,醫療中存在一個「不可能三角」,即便宜、高效和優質三者不可兼得。所有醫療制度設計都是通過不同的組合達到不同的效果。

清華大學醫學院健康中國領導力研究中心主任周生來表示:「如果有一種新技術還沒有大面積應用到臨床,肯定不能納入基本醫保。假設患者要用,肯定要自費,而且費用還不低。這個時候要不要用,醫生和患者要綜合權衡。」

據了解,現在世界上很多國家都在積極探索NK治療,但在技術尚未成熟之前,我國只有國家指定的少數幾個科研機構可以在不收費的前提下進行嘗試,但必須與患者及家屬充分溝通。「醫生不能私自擴大嘗試的範圍。如果是患者主動諮詢、要求,醫生要堅守底線,科學闡釋,分清利弊,不能誘導,更不能從中拿回扣。」周生來強調。

對此,長期從事衛生法學研究的北京大學醫學部醫學倫理與法律學系副主任劉瑞爽表示認同。他說,目前同樣屬於免疫細胞療法的「CAR-T」,已經按藥物進行管理。在此之前,「CAR-T」療法也曾因患者和醫生對療效有不同的認識引發爭議。「未來NK也要參照執行」。

不過記者發現,張煜文中提到的患者,為其提供NK醫療服務的上海嘉慷生物工程有限公司,其經營範圍包括「生物科技技術領域內的技術開發、技術轉讓、技術諮詢、技術服務」。而NK治療屬醫療服務,不是一般意義上的技術服務。劉瑞爽表示:「如果企業沒有相應資質,且反覆多次提供相關服務,涉嫌非法行醫。」

此外,NGS基因檢測也是張煜質疑的焦點。

NGS基因檢測是目前最常用的基因檢測手段之一,屬於高通量測序技術。由於腫瘤是多基因疾病,基因變異在腫瘤的發生髮展、治療指導中的作用已被證明,因此,基因檢測成為腫瘤患者常用診療工具。

裴靜表示,在臨床上對癌症晚期病人進行NGS測序非常常見,也非常必要,因為晚期患者大都接受過多種治療方法,耐葯的可能性非常大,NGS測序可以更精準地制定方案,讓患者少走一些彎路。「規避一些無效的藥物,選擇一些更敏感的藥物。」

儘管基因檢測已成為臨床上的常用方法,但目前尚未有針對臨床二代測序的規範和指南。2020年8月,歐洲腫瘤醫學學會發佈全球首部轉移性癌症患者二代測序指南,但其權威性和有效性尚待檢驗,是否符合中國腫瘤治療的實際情況,也需充分論證。

特別是當下,一些公司儼然成為開展NGS測序和細胞免疫療法的「避風港」。這不免讓一些患者疑惑,醫生和公司之間是否有利益糾葛。

多位受訪專家表示,既然在臨床實踐中,NGS測序、細胞免疫療法等手段確有效果,也有不少應用實例,那麼就不該讓其成為監管盲區。「到底能不能用,什麼情況下能用,該怎麼用,希望有關部門能詳細說明,讓患者和醫生都能安心。」裴靜表示。

過度治療還是診療創新

張煜文章指向的腫瘤醫生「超綱」治療問題,同樣引人關注。人們想要知道,在事後難以還原病患當時真實情況及病程進展過程等情況下,如何客觀、準確評價醫生診療行為是否科學。

多位腫瘤臨床治療方面的權威專家均表示,腫瘤臨床治療中「超綱」治療的情況並不少見,但絕非肆意妄為。

北京某高校腫瘤防治研究所的一位研究員說,「超綱」行為很多系患者及家屬主動要求,他們也是寄希望於新藥物或者一些較為前沿的方案,幫助患者爭取最後的機會,或者提高最後的生存質量。「當然也不排除個別醫生道德缺失或因專業知識欠缺,導致治療方案出現偏差,但這不是主流。」

中國科學院院士、國家癌症中心主任赫捷表示,目前癌症患者個體差異是很明顯的,治療也很複雜。基於目前比較有限的醫學證據所制定的診療共識、指南,甚至是標準,不太能跟得上醫學的發展。醫學的發展是一門探索的科學,很多標準包括國際上的慣例都是幾年前的,目前情況又有了發展,因此現在獲批的藥品適應症或者寫入指南的醫療方案很可能都是落後的,那麼就應該基於較為充分的臨床證據給患者一些超適應症,或者是超指南的治療,也是為了探索診療效果。事實上,也有很多的藥物超出了適應症以後確實有效。

在赫捷看來:「這些是臨床治療的創新,並不是過度治療。」

赫捷同時強調,在開展超適應症和超治療指南的臨床研究上,臨床藥理機構和倫理委員會應當嚴格監督、嚴格監控。

裴靜表示,指南並不能涵蓋所有情況,而且往往有一定滯后性,甚至不同指南之間還有矛盾之處,如何解讀指南,則受限於醫生的學術素養和認知理解能力。「有些方案可能表面上看是超指南的,但恰恰是下一步指南要修訂的內容。」

此外,醫保報銷政策的局限也是導致「超綱」治療出現的原因之一。裴靜解釋說,目前各地醫保報銷政策和藥品目錄不同,一些被納入指南的藥物很可能還沒有納入當地醫保藥品名錄,所以為了減輕病人負擔,醫生只能綜合患者病情和經濟狀況等因素制定更適合的治療方案。「醫療管理部門不光要考慮診療技術本身,還要考慮社會經濟狀況,各地醫保支付能力等。儘管國家層面的規範性指南已經考慮到醫保報銷問題,但很難同時兼顧所有地區。建議對如何處理這些特殊情況給出原則性的指導說明,否則醫生的選擇只能受制於個人經驗。」

事實上,腫瘤治療存在很強的不確定性和複雜性。尤其是在治療晚期惡性腫瘤時,這一情況更加凸顯。

劉宏旭認為,選擇治療方案的標準,首先是安全,其次是有效,第三是可行。對於一些相對簡單的病例,主治醫生一人就可以決定治療方案。對於一些相對複雜的病例,往往需要多學科專家委員會確定,以避免因特殊利益影響診療方案的制定,從而選擇出對病人最有利的方案。「這是臨床腫瘤治療最應該提倡的方法。」

這意味着,評價診療行為是否科學,需要綜合性指標。周生來認為,醫療不同於醫學,醫學是100%的實證科學,有教科書可循,就像1+1就等於2,但醫療是在醫學基礎上發展出來的實踐的藝術,既要考慮具體病情,又要綜合考慮患者實際需求,還要權衡家庭經濟承受能力,在此基礎上定製個性化的診療方案。

「超綱」治療的「度」在何處

那麼,「超綱」治療和診療創新的度,究竟應該劃在哪裡?

2020年6月開始實施的《中華人民共和國基本醫療衛生與健康促進法》,第一次把「不得對患者實施過度醫療」寫入法律。但如何判斷何為「過度」,目前法律尚未給出明確界限。

中國醫院協會醫療法制專業委員會常務副主任委員兼秘書長鄭雪倩表示,過度醫療很不好界定。她解釋說,雖然有規範的診療指南,但每個患者情況不同。特別是當患者極力要求嘗試一些可能還在研究、試驗階段的新葯時,醫生可能會在診療方案上作出一些個性化的調整,這些超出診療指南的嘗試性探索是否為過度醫療,在實踐中是模糊地帶。

劉瑞爽認為個體化治療不等於肆意妄為。在他看來,如果是行業內形成的共識性指南,並不具備法律效力,但國家衛健委頒佈的指南屬於規範,具有強制約束力,一旦違反可直接推定過錯。「完全照搬指南不足取,但超越指南必須有充分證據,不能憑感覺。」

除超指南治療外,劉瑞爽指出,當前一些臨床實踐中,醫生對超說明書用藥認知不足。「藥品說明書是國家藥品標準的具體體現,相應標準被明確寫入《中華人民共和國藥典》,這個標準是相當嚴肅的,必須經過嚴格程序。很多藥品要經過數年甚至十數年的臨床試驗,一般的臨床實踐不可能如此嚴謹。」

劉瑞爽認為,如果臨床實踐確實需要超說明書用藥,比如超出適應症或超劑量使用,必須經過嚴格審核。

中國科學院大學附屬腫瘤醫院黨委書記程向東認為,需要嚴格落實腫瘤治療規範,通過加強院內處方審核評議、加強臨床藥理機構和倫理委員會的監管等方式,嚴格審核醫生處方。

今年3月1日起實施的《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》對藥品超適應症使用作出規定:「醫療機構應當遵循診療規範、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說明書等,合理使用抗腫瘤藥物。在尚無更好治療手段等特殊情況下,應當制訂相應管理制度、技術規範,對藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。」

劉瑞爽擔心一旦脫離嚴格監管,醫生選擇方案的隨意性過大,不保證程序正義很可能導致濫用。「不能讓這一制度形同虛設。」劉瑞爽說。LW

刊於《瞭望》2021年第18期